Gentherapie stoppt seltene Kinder-Gehirnerkrankung

Die Gentherapie erfüllt die Hoffnung, eine seltene, tödliche Gehirnerkrankung bei Jungen im Kindesalter aufzuhalten. In einer neuen Studie, die beim jährlichen Treffen der AMERIKANISCHEN GESELLSCHAFT FÜR GEN- UND ZELLTHERAPIE (American Society of Gene and Cell Therapy) in Washington D.C., U.S.A. (04.-07.05.2016 ) präsentiert wurde, blieben 16 von 17 Jungen mit Adrenoleukodystropie (ALD) für bis zu 2 Jahre relativ gesund, nachdem ein modifizierter Virus in ihre Zellen geliefert wurde, um ein fehlendes Protein zu ergänzen, das vom Gehirn gebraucht wird. Die Ergebnisse, die auf eine frühere Pilotstudie näher eingehen, bringt diese ALD-Therapie einen Schritt näher zur Klinik.

Ungefähr einer von 21000 Jungen werden mit ALD geboren, was durch einen Fehler in einem Gen auf dem X-Chromosom hervorgerufen wird, das Zellen daran hindert, ein Protein zu bilden, das die Zellen benötigen, um bestimmte Fette zu verarbeiten – Frauen haben eine Sicherungskopie des Gens auf dem zweiten X-Chromosom (das die Jungen nicht haben, Mädchen können daher nicht an X-ALD erkranken). Ohne dieses Protein bauen sich die Fette auf und zerstören die Myelinscheiden nach und nach, die die Nerven des Gehirns schützen. In der zerebralen (das Gehirn betreffend) Form von ALD, die im Kindesalter beginnt, verlieren die Patienten schnell Sehkraft und Mobilität. Für gewöhnlich sterben sie im Alter von 12 Jahren.

Die Erkrankung fand 1992 gewissen Ruhm im Film „Lorenzos Öl“, inspiriert vom Kampf einer Familie, das Leben ihres Sohnes mit einem selbstgemachten Mittel zu verlängern.

Die einzige zur Zeit zugelassene Behandlung für ALD ist eine Knochenmarkstransplantation – weiße Blutkörperchen im Mark wandern zum Gehirn und wandeln sich in Gliazellen um, die normale ALD-Proteine produzieren. Knochenmarkstransplantationen bringen aber viele Risiken mit sich, darunter die immunologisch bedingte Abstoßung und dass passende Spender nicht immer gefunden werden können.

Als Alternative hatten französische Forscher in den späten 2000er Jahren die Knochenzellen zweier Jungen, die das ALD-Gen in sich trugen, mit einem modifiziertem Virus behandelt. Sie hatten 2009 in der Zeitschrift „Science“ berichtet, dass dies das Fortschreiten der Krankheit stoppte.

Forscher haben jetzt eine ähnliche Therapie in einer größeren Studie erprobt, die von der Biotech-Firma Bluebird Bio. gesponsert wurde. Die Forscher hatten Blutzellen von 17 Jungen im Alter von 4 bis 13 Jahren mit zerebraler ALD entnommen und diese Zellen mit einem modifiziertem HIV-Virus behandelt, das das Gen für das ALD-Protein enthielt. Sie hatten dann die Zellen wieder in den Patienten zurückgeführt.

Innerhalb von 6 Monaten hatten sich 16 Patienten stabilisiert, berichtete David Williams von der Harvard Universität – angeschlossen das Dana Farber Krebs Institut und das Boston Kinderkrankenhaus. In Gehinscans, die bis 2 Jahre später aufgenommen wurden, hatten die meisten keine weiteren Zeichen von Entzündungen oder Myelinverlust. Und 16 von 17 zeigten keine Zeichen von neurologischem Verfall, wie Verlust der Sehkraft oder Gehschwierigkeiten.

Williams hat die Ergebnisse „sehr spannend“ genannt. Keiner der Patienten zeigte Zeichen, dass die Gene sich an die falschen Stellen des Genoms einsetzen und ein unkontrolliertes Wachstum von einigen Zellen hervorruft – ein Problem, das zu Leukämie bei einigen Patienten in einer früheren Gentherapiestudie führte. (Ein Patient in der ALD-Studie hatte eine Blaseninfektion und ein anderer einen unregulären Herzschlag, der auf die Therapie zurückgeführt werden könnte, aber beide Patienten erholten sich wieder.)

Die Jungen sind nicht komplett gesund. Die Gentherapie macht die ALD nicht rückgängig und die Erkrankung kann nach ein paar Monaten nach Behandlung fortschreiten. Aber sie gehen zur Schule und leben normale Leben. „Der Schlüssel ist, dass früh transplantiert wird, früh, nachdem bei einem Kind ALD diagnostiziert wird“, sagt Williams.

Die Ergebnisse sind „sehr beeindruckend“, sagt Gentherapie-Forscherin Cynthia Dunbar des Nationalen Herz-, Lungen- und Blut-Instituts in Bethesda, Maryland, U.S.A. Sie bemerkt, dass die Studie auch eine riesige logistische Errungenschaft ist, da aufgrund der Seltenheit von ALD die Untersuchungen an sieben Stätten in fünf Ländern stattfanden, von wo die genetisch modifizierten Zellen von jedem Patienten verschickt wurden.

Bluebird muss darauf warten, bis alle Patienten aus der zweijährigen Behandlungszeit sind, bevor sie bei der U.S. Food and Drug Aministration (FDA) eine behördliche Genehmigung beantragen können. Obwohl Europäische Behörden schon ihre Zustimmung für eine Gentherapie für eine seltene Erkrankung gegeben haben und wahrscheinlich bald eine zweite folgt, muss die FDA noch eine einzige Gentherapie genehmigen.

 http://www.sciencemag.org/news/2016/05/gene-therapy-halts-rare-brain-disease-young-boys

Eine aktuelle britische Studie zeigte, dass die Einnahme von hochdosiertem Cholesterin-Senker Simvastatin die Hirnatrophie, also den Abbau von Hirnmasse, deutlich reduzieren konnte. So war im MRT der beteiligten Personen nach zwei Jahren eine Minderung der Atrophierate um durchschnittlich 43% festzustellen.

An der Untersuchung nahmen in drei britischen MS-Zentren 140 Menschen zwischen 18 und 65 Jahren mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) teil. Diese wurden in zwei Gruppen geteilt. Die eine Gruppe nahm dabei über einen Zeitraum von zwei Jahren das Arzneimittel Zocor® in einer täglichen Dosierung von 80mg ein. Die andere bekam genauso lange Tabletten ohne Wirkstoff (also ein Plazebo) verabreicht. Weder die Patienten noch die behandelnden Ärzte wussten, wer das Medikament und wer das Scheinmittel bekam (es handelte sich also um eine sogenannte doppelblinde Studie). Alle Probanden durchliefen jährliche MRT-Screens sowie diverse klinische Tests.

Nachweislich 43% weniger Hirnatrophie

Die anschließende Auswertung zeigte bei denjenigen MS-Patienten, die den Wirkstoff Simvastatin bekommen hatten, vor allem eine beeindruckende Reduktion des Abbaus der Hirnmasse: Während bei der Kontrollgruppe eine jährliche Atrophierate von 0,58% registriert wurde, betrug diese bei den Testpersonen aus der Simvastatin-Gruppe lediglich 0,29%. Dieser Unterschied entsprach einer Minimierung um 43%. Das Arzneimittel wurde insgesamt gut vertragen.

Zugrundeliegende Studie:

Effect of high-dose simvastatin on brain atrophy and disability in secondary progressive multiple sclerosis (MS-STAT): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet, Early Online Publication, 19 March 2014

Autorin: Dr. med. Katharina Buch

A drug used to control Type II diabetes can help repair the spinal cords of mice suffering from the inherited disease adrenoleukodystrophy which, untreated, leads eventually to a paralysis, a vegetative state and death. This is an important step along the road to the development of a therapy for the human disease for which current treatment options are scarce and only partially effective, the annual conference of the European Society of Human Genetics will hear tomorrow (Sunday). The research is published simultaneously on line in the journal Brain.

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Professor Aurora Pujol, a research professor for the Catalan Body ICREA, working as Director of the Neurometabolic Diseases Laboratory at IDIBELL, Barcelona, Spain, investigated the role of mitochondria, the power plant of the cell, in adrenoleukodystrophy, a disease caused by the inactivation of the ABCD1 transporter of in peroxisomes. This inactivation leads to the accumulation of fatty acids in organs and , and causes spinal cord degeneration.

"ABCD1 is a protein located in the peroxisomes, compartments of the cell that detoxify chemicals and lipids, and thus the implication of mitochondria in such a disease was not obvious. But we knew from recent research that oxidative stress – where there is increased production of chemically active oxygen-containing molecules, and also significant decrease in the effectiveness of the body's antioxidant defences – was involved. We also knew that bioenergetic failure appeared before disease symptoms. We therefore decided to investigate the role of the mitochondria", Professor Pujol will say.

The group of diseases known as are characterised by progressive loss of the myelin sheath, the fatty covering that acts as an around nerve fibres. Damage to the myelin sheath impairs the conduction of signals in the affected nerves and leads to locomotor problems.

"We knew that early oxidative damage and bioenergetic dysfunction underlay the late onset degeneration of observed in the mouse model of X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD), the most frequently inherited leukodystrophy, so we looked at mitochondria for further clues. We found that the X-ALD mice showed a loss of mitochondria at 12 months of age, prior to disease symptoms, so this could not be a consequence of the disease, but rather a contributing factor. We also knew that the pathway involved in the mitochondrial loss could be treated by the use of the diabetes drug pioglitazone, so we decided to test its effect in the mice", Professor Pujol will say.

Mailand – Ein internationales Forscherteam hat Kinder mit Wiskott-Aldrich-Syndrom oder metachromatischer Leukodystrophie mit einer Gentherapie behandelt, die dank einer Modifikation ein Leukämierisiko ausschließen soll, was zum Abbruch früherer Gentherapieversuche geführt hatte. Nach den Publikationen in Science ist beim Wiskott-Aldrich-Syndrom ein therapeutischer Erfolg erkennbar, während die Ergebnisse sich bei der metachromatischen Leukodystrophie noch nicht abschließend beurteilen lassen.

Als monogenetische Erkrankungen sind die metachromatische Leukodystrophie (MLD) und das Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) einer Gentherapie zugänglich. Bei der autosomal-rezessiven MLD muss der Defekt im Gen für das Enzym Arylsulfatase A (ARSA) repariert werden, damit es im Gehirn nicht zur Akkumulation von Sulfaten kommt, die die Nervenscheiden schädigen, was – je nach Verlaufsform – im Säuglingsalter oder erst beim jungen Erwachsenen zu neurologischen Ausfällen und schließlich zum Tod führt.

Bei der X-chromosomalen WAS führt ein Gendefekt zum Ausfall des WAS-Proteins, das im Knochenmark zur Differenzierung von Blutzellen benötigt wird. Die Trias aus Thrombozytopenie, Ekzemen und rezidivierenden Infektionen zeigt einen schweren Immundefekt an, der langfristig auch die Bildung von Malignomen begünstigt. Patienten mit WAS können durch eine Knochenmarktransplantation geheilt werden, wenn ein geeigneter Spender zur Verfügung steht. Bei der MLD waren Knochenmarktransplantationen bisher nicht erfolgreich, obwohl bekannt ist, dass Stammzellen aus dem Knochenmark ins Gehirn gelangen und dort Sulfate abbauen können.

16 Patienten – sechs mit WAS und zehn mit MLD – wurden in den letzten Jahren mit einer Gentherapie behandelt, die unter der Leitung von Luigi Naldini seit 1996 am Telethon Institut für Gentherapie am Ospedale San Raffaele in Mailand ausgearbeitet wurde. Das Prinzip besteht darin, Retroviren mit einer korrekten Version des Gens auszustatten.

Mit den modifizierten Retroviren werden dann im Labor Stammzellen infiziert, die den Patienten zuvor aus dem Knochenmark entnommen wurden. Die Retroviren integrieren ihr Erbgut mit der korrekten Version des Gens dauerhaft im Erbgut der Stammzellen, die dann den Patienten intravenös infundiert werden.

Zuvor wird bei den Patienten mittels einer myeloablativen Konditionierung das alte, kranke Knochenmark beseitigt. Diese Idee ist nicht neu und die Effektivität konnte in den letzten Jahren bereits mehrfach belegt werden.

Die Gentherapie erlebte aber einen Rückschlag, als ein Team um Alain Fischer vom Hôpital Necker in Paris vor zehn Jahren feststellen musste, dass die Retroviren, die sich planlos im Genom einnisten, manchmal auch ein körpereigenes Onkogen aktivieren. Da bei jeder Gentherapie eine sehr große Anzahl von Stammzellen infiziert werden, ist die Gefahr, das die eine oder andere Zelle zur Krebszelle wird, reell: Bei zwei von zehn Patienten kam es zur Entwicklung einer Leukämie.

Naldini will dieses Problem jetzt durch eine Modifizierung der Gentherapie gelöst haben. Zum Einsatz kommen teilweise inaktivierte Lentiviren, die sich nicht in der Nähe von Krebsgenen ins Genom integrieren sollen. Ob dieser Optimismus gerechtfertigt ist, wird sich zeigen. Bei den ersten sechs Patienten, über die das Team (dem auch Mitarbeiter des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg angehören) jetzt in Science berichten, hat ein langfristiges „Integration Site“-Profiling jedenfalls in keinem Fall einen Einbau der Gene an einem gefährlichen Ort angezeigt.

Jeweils drei Patienten waren wegen einer WAS oder eines MLD behandelt worden. Laut der Publikation in Science (2013; doi: 10.1126/science.1233151) kam es bei den drei Patienten mit WAS schon bald nach der Gentherapie zu einem Anstieg der Thrombozyten und die Zahl der Infektionen ging zurück, was Naldini auf die nachweisbare Expression der korrektiven Genvarianten in den retransplantierten Stammzellen zurückführt. Bei den drei Patienten mit MLD lässt sich der Erfolg noch nicht beurteilen.

Der Publikation in Science (2013; doi: 10.1126/science.1233158) ist zu entnehmen, dass die drei Patienten frühzeitig (im Alter von 25 bis 39 Monaten) in einem asymptomatischen Stadium behandelt wurden. Beim ersten Patienten, bei dem die Therapie inzwischen 21 Monate zurückliegt, ist es inzwischen zu ersten neurologischen Ausfällen gekommen, die Krankheitsprogression sei jedoch weitaus langsamer als bei den beiden älteren ebenfalls erkrankten Geschwistern.

Das Kind könne sich noch mit Gehhilfen bewegen, während seine Brüder in diesem Alter bereits an den Rollstuhl gebunden waren und Kopf und Oberkörper nicht mehr alleine halten konnten. Die beiden anderen gentherapierten Kinder sollen im Alter von 25 und 30 Monaten weiterhin asymptomatisch sein.